Polyzythämie

Kurz und bündig

Polyzythämie nennt man eine Erkrankung, bei der zu viele rote Blutkörperchen (Erythrozyten) im Blut vorhanden sind. Die roten Blutkörperchen sind die Träger des Blutfarbstoffes Hämoglobin und damit die Sauerstoffträger im Blut. Deshalb werden künstliche Erythrozytensteigerungen durch Doping (z. B. mit EPO=Erythropoeitin) herbeigeführt, um eine Leistungssteigerung zu erreichen.
In Deutschland erkranken ca. 2200 Menschen pro Jahr an Polyzythämia vera. Die Erkrankung tritt meist nach dem 60. Lebensjahr auf, in seltenen Fällen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen.

Formen und Ursachen

Angeborene Polyzythämien:

Mutationen in der alpha- oder beta – Kette des Hämoglobins können zur Bildung von Hochaffinitäts-Hämoglobinen führen, die vermindert Sauerstoff im peripheren Gewebe freisetzen. Dies führt zu einer gegenregulatorischen Erhöhung der Hämoglobin- Konzentration.
Auch ein Mangel an 2,3-Bisphosphoglyzeratmutase (Enzym) kann zu einer Senkung des 2,3-Bisphosphoglyceratspiegels in den roten Blutkörperchen und damit zu einer erhöhten Sauerstoffaffinität und einer verminderten Abgabe an das periphere Gewebe führen mit den Konsequenzen der kompensatorischen Hämoglobinerhöhung.
Angeborene Mutationen am Erythropoetin-Rezeptor können zu seiner Veränderung führen, so dass hemmende Regulatoren nicht mehr binden können und dadurch der Rezeptor aktiviert wird.
Bei einer autosomal rezessiv vererbten Mutation im Von-Hippel-Lindau-Gen entsteht bei homozygoter Mutation ein vermindertes VHL-Eiweiß, das den Abbau des Hypoxie induzierbaren Faktors nicht mehr ausreichend reguliert, wodurch es ebenfalls zu einer erhöhten Ausschüttung von Erythropoetin und einer Erhöhung des Hämoglobins kommt. Die Kranken erleiden gehäuft Blutungen und Thrombosen. Aderlässe helfen dabei nicht. Dies lässt vermuten, dass der Hypoxie induzierbare Faktor noch weitere Funktionen, z. B. im Bereich der Gefäßwand übernimmt.
Angeborene Herzfehler können durch Erzeugung einer chronischen Sauerstoffuntersättigung ebenfalls zur kompensatorischen Erhöhung des Erythropoetins führen.

Erworbene Polyzythämien:

• Bei chronischen Sauerstoffuntersättigungen (z. B. bei Rauchern, bei Lungenerkrankungen) kommt es zu einer kompensatorischen Hämoglobinerhöhung durch erhöhte Bildung von Erythropoetin.
• Nierenfunktionsstörungen können ebenfalls zu einer Störung der Erythropoetinbildung oder -wirkung führen(polyzystische Nieren, Krebserkrankungen der Nieren, Wilms-Tumor).

Polyzythämia vera: Ursache ist die Mutation einer Stammzelle im Knochenmark. Sie zählt zu den myeloproliferativen Erkrankungen, die in eine akute Leukämie oder eine postpolyzythämische Myelofibrose übergehen kann. Die Ursache ist noch nicht genau bekannt, man weiß jedoch, dass ca. 95 % der Patienten eine Mutation im JAK2 – Gen aufweisen, die zu den erworbenen Mutationen gehört. Patienten mit Polyzythämia vera haben in annähernd 100 % eine Mutation im Exon 12 oder 14.

Symptome

Bei den angeborenen Epo – Rezeptor – Mutationen haben die Betroffenen kein erhöhtes Risiko für Thrombosen oder Blutungen. Dieses ist jedoch erhöht bei der Mutation im Von – Hippel – Lindau – Gen und bei der Polyzythämia vera.
Bei Polyzythämia vera können Durchblutungsstörungen auaftreten wie Akrozynose, Raynaud – Syndrom, Erythromelalgie, Augenflimmern, Amaursois fugax, Schwindel, Juckreiz(vor allem beim Baden oder Duschen mit warmem Wasser), Erhöhung der weißen Blutkörperchen und Blutplättchen, Milzvergrößerung, Linksverschiebung im Blutbild und/oder Erythroblasten im Blutausstrich.

Feststellen der Erkrankung

Bei einem dauerhaft erhöhten Hämatokrit (52 % bei Männern, 48 % bei Frauen) mit normaler Sauerstoffsättigung erfolgt eine Erythropoetinbestimmung(erniedrigt bei Polyzythämia vera) und eine JAK2 (V617F)- Mutationsanalyse. Ist die Mutation homozygot vorhanden und EPO erniedrigt, gilt die Diagnose als gesichert. Ist die JAK2 – Mutation nicht vorhanden und EPO erniedrigt und wird eine Exon 12 – Mutation nachgewiesen, gilt die Diagnose ebenfalls als gesichert. Sind beide Mutationen nicht nachweisbar und ist der EPO – Spiegel erhöht oder normal, ist eine Polyzythämia vera unwahrscheinlich und man sollte nach EPO – erhöhenden Tumoren suchen und eine primäre Polyzythämie ausschließen.
Führend sind die Anamnese(Juckreiz im Wasser, Kopfdruck, Schwindel, arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte, Mikrozirkulationsstörungen, Blutungen, Nikotinkonsum, Bluthochdruck, Herz- und Lungenkrankheiten) und die Untersuchung einschließlich Labortests mit Differentialblutbild, BSG, CRP, LDH, Ferritin, Quick, PTT, AST, ALT, gamma – GT, AP, Bilirubin, Harnsäure, EPO im Serum, arterielle Blutgasanalyse, eventuell molekulargenetische Untersuchung, Hb – Analyse, Knochenmarksuntersuchung mit Aspirationszytologie und histologische Untersuchung mit Eisen und Faserfärbung und Mitbeurteilung in einem Referenzzentrum.
Modifizierte Diagnosekriterien nach WHO:
A1: Erythrozyten über 5,5G/l oder Hb über 18,5 G/l oder HKT über 52 % bei Männern, über 49 % bei Frauen.
A2: Ausschluß einer sekundären Erythrozytopoese oder angeborenen primären Erythrozytopoese.
A3: JAK – 2 – Mutation in kernhaltigen Blut- oder Knochenmarkszellen oder PRV1- Expression in reifen Neutrophielen oder klonale zytogenetische Aberation in Knochenmarkszellen außer Ph – Chromosom.
A4: Bildung erythropoetischer Kolonien im EPO – freien Milieu.
A5: Milzvergrößerung.
B1: Thrombozyten über 45o /nl
B2: Leukozyten über 12,0/nl
B3: Vermehrung der myelopoetischen Zellen im Knochenmark mit Prominenz der Erythroblasten und Megakaryozyten
B4: verminderte oder niedrig – normale EPO – Konzentrationen im Serum
Die Diagnose Polyzythämia vera gilt als sicher, wenn A1 +A2 oder A3 und eine der anderen Kategorien von A vorliegen oder 2 der Kategorien von B.

Behandlung

Die angeborenen Polyzythämien und sekundären Polyzythämien bei Herzerkrankungen erfordern selten eine Behandlung.
Bei der Polzythämie vera ist das Ziel, die Komplikatinen zu verhindern, indem man den Hämatokrit bei Männern unter 45, bei Frauen unter 40 absenkt. Hierzu bestehen folgende Möglichkeiten:

• Aderlass (500 ml pro Sitzung, anfangs in 2 – 3 tägigen Abständen bis der Hämatokrit unter 45 % sinkt, dann in größeren, individuellen Intervallen bis zu 12 Mal pro Jahr): Da die roten Blutkörperchen eine Lebenszeit von 120 Tagen haben und Granulozyten und Thrombozyten eine Überlebenszeit von nur 8 Tagen, werden letztere viel schneller regeneriert. Der Flüssigkeitsverlust wird durch vermehrtes Trinken oder gegebenenfalls durch eine isotonische Infusion ausgeglichen. Die kurzfristige Senkung der Blutplättchen kann zu einer kompensatorischen Erhöhung führen. Durch die Entfernung der roten Blutkörperchen und dadurch entstehenden Eisenmangel kommt es zu einer weiteren Hemmung des Erythrozytenaufbaus, jedoch auch möglicherweise zu Müdigkeit und Leistungseinbuse. Eisengaben sollen vermieden werden. Alternativ kommt eine Erythrozytenapherese in spezialisierten Zentren in Frage.
• Da die Blutplättchen auch an den Komplikationen beteiligt sein können, kann die Einnahme von 100 mg Acetylsalicylsäure diskutiert werden, die in einer Studie Vorteile zeigte, wobei jedoch auf das erhöhte Blutungsrisiko geachtet werden muss.
  Vor der ASS – Therapie müssen jedoch die Thrombozyten unter 600 000 /µl abgesenkt werden. Bei über 1 Mio/µl Thrombozyten darf ASS nicht verabreicht werden wegen der erhöhten Blutungsgefahr.
• Wird durch einen Aderlass keine ausreichende Senkung des Hämatokrits erreicht oder treten Komplikationen trotz Einsatz von Acetylsalicylsäure und Normalisierung des Hämatokrits auf, wird die Milz immer größer oder ist der Wasser induzierte Juckreiz nicht zu mildern, ist eine medikamentöse Therapie zu erwägen. Hierzu kommen heute in Frage:
• Hydroxyharnstoff: wird angewandt in der Altersgruppe ab 40 – 60 Jahren mit anfangs 20 mg/kg KG/Tag und kann langsam bis auf 40 mg/kg KG/Tag gesteigert werden zur Senkung der Blutzellen um 500 – 2500 mg täglich. Die Gefahr einer Leukämieauslösung kann bei Langzeittherapie über 10 Jahre nicht ausgeschlossen werden. Häufigste Nebenwirkung sind Schleimhautirritationen und die Bildung eines Spinalioms(bösartiger Hauttumor).
• Interferon-alpha und pegyliertes Interferon – alpha in einer Dosierung zwischen 3 x 3 und 5 x 5 Mio.IE subkutan(bzw.40 µg pegyliertes Interferon – alpha) pro Woche senkt die Zahl roter Blutkörperchen, verhindert die Milzvergrößerung und den Juckreiz, führt nicht zu einer erhöhten Leukämie- oder Tumorrate, hat jedoch als Nebenwirkung möglicherweise grippeähnliche Beschwerden, Haarausfall und psychiatrische Störungen zur Folge. . Es wird bei jüngeren Patienten gegeben, wenn die Standardtherapie versagt oder wegen Unverträglichkeiten aufgegeben werden muss.
• Muss nur die Zahl der Blutplättchen gesenkt werden, kann Anagrelide(1 – 2 mg pro Tag in allen Altersgruppen) diskutiert werden, wenn andere zellreduzierende Maßnahmen versagen, auch eventuell in Kombination mit Hysroxyurea oder Interferon. Dieses Medikament führt nicht zu Leukämie , kann jedoch vorübergehend zu Kopfschmerzen und Befindlichkeitsstörungen führen.
• Imatinib: kann die erhöhte Myeloproliferation bremsen. Ob dies therapeutisch von Nutzen ist, ist noch unklar und muss zunächst in klinischen Studien geprüft werden.
• Milzbestrahlung und Milzentfernung(Splenektomie): kommen in Einzelfällen mit Milz bedingten Problemen in Frage. Sie sind jedoch späten Krankheitsstadien vorbehalten und nur unter strenger Indikationsstellung erlaubt. Eine Vor- und Nachbehandlung mit Hydroxyurea ist immer notwendig zur Vorbeugung thromboembolischer Komplikationen und zur Verhinderung einer schnellen Größenzunahme der Leber.
• Allogene Knochenmarkstransplantation bzw. periphere Blutstammzelltransplantation: Dies ist die bisher einzige heilende Behandlungsart, die durchgeführt werden kann, wenn die Betroffenen bei Erstmanifestation der Erkrankung jünger als 35 Jahre sind und ein HLA – kompatibler Geschwisterspender vorhanden ist. Eine Senkung der transplantationsbedingten Sterblichkeit kann vermutlich durch eine Konditionierung mit reduzierter Dosis erreicht werden.
• die Behandlung des Juckreizes, der bei Kontakt mit Wasser auftritt, wird am besten mit oben aufgeführten Behandlungen beherrscht. Die Zugabe von Bikarbonat bzw. Stärke zum Badewasser kann lindernd wirken. Antihistaminika oder Serotoninwiederaufnahmehemmer können versucht werden, als Creme kann Capsaicincreme aufgetragen werden. Schließlich steht noch die Phototherapie zur Verfügung, bei der eine Krebsauslösung jedoch nicht sicher auszuschließen ist.

Prognose

Die Lebenserwartung bei unter 50 jährigen betrug in einer großen Studie im Mittel über 23 Jahre, wobei diese Patienten noch nach dem alten Behandlungsregime therapiert wurden, das heute wegen des erhöhten Leukämierisikos nicht mehr empfohlen wird.

Schwangerschaft

Wird eine Polyzythämia vera – Patientin schwanger, ist eine Betreuung durch verschiedene Fachärzte notwendig. In über 50 % kann damit die Patientin ein gesundes Kind zur Welt bringen.
Die Rate an Spontanaborten ist jedoch erhöht, ebenfalls das Risiko für die Mutter. Dennoch ist in der Regel die Indikation zur Schwangerschaftsunterbrechung aus medizinischen Gründen nicht gegeben. Eine optimale Therapie in der Schwangerschaft kennt man bislang nicht. Vermutlich ist Interferon am ehesten geeignet(allerdings nicht zugelassen), wenn eine zellreduzierende Behandlung notwendig ist. Die niedrig dosierte Gabe von ASS ist erlaubt, soll bis 6 Wochen nach der Geburt weiter gegeben werden, bei vorausgegangenen arteriellen oder venösen thromboembolischen Komplikationen in Kombination mit Heparin.

Komplikationen

Aufgrund der erhöhten Gefahr von Thromboembolien kann es zu transitorisch ischämischen Attacken kommen(vorübergehende Durchblutungsstörungen des Gehirns), zu Schlaganfall, Herzinfarkt, tiefen Beinvenenthrombosen, Venenentzündungen, Lungenembolien, Durchblutungsstörungen der Beine, Erythromelalgie(schmerzhafte Rötung im Bereich der Hände und Füße). Bei der Polyzythämia vera kann es auch zur Störung der Thrombouytenfunktion kommen mit Auftreten von Blutungen, zur Vergrößerung von Leber und Milz durch die erhöhte Zellproduktion, zu Juckreiz bei Kontakt mit Wasser bei 60 % der Kranken(durch Entzündungszellen), zu Gicht und Nierensteinen durch erhöhten Harnsäureanfall und zur Myelofibrose.

Verlaufskontrollen: anfangs sind kurzfristige Blutkontrollen notwendig, nach Stabilisierung können diese auf monatliche oder noch größere Abstände ausgedehnt werden. Vierteljährliche Untersuchungen sind zur Erfassung der Therapienebenwirkungen und der möglichen Komplikationen zu empfehlen. Jährlich soll die gesamte Diagnostik(außer der molekulargenetischen Untersuchung) durchgeführt werden. Je nach Verlauf sind alle 2 – 3 Jahre Knochenmarksuntersuchungen notwendig.